本发明公开了一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，属于医药技术领域。它是以卤代烷作为反应溶剂，低级脂肪醇作为催化剂，以一种较活泼的金属粉末与乙酸铵水溶液反应生成的氢为还原剂，将6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜还原，经过滤、减压浓缩和环己烷高温除杂后得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜。本发明采用卤代烷代替价格昂贵且易形成爆炸性过氧化物的四氢呋喃，该方法具有后处理简单、成本低廉、危险性小、反应收率和含量高等优点。
1.一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，以卤代烷作为反应溶剂，低级脂肪醇作为催化剂，以锌粉与乙酸铵水溶液反应生成的H⁺为还原剂，与6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜于-10℃～25℃保温反应1～2小时；反应完成后，过滤除去锌粉，静置分层；将卤代烷层减压蒸干，所得产物用环己烷40℃～50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤，烘干得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜；所述的卤代烷为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或者二氯乙烷，所述卤代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的10倍；所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇或者丙三醇，所述低级脂肪醇的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的0.1倍。技术领域
本发明涉及一种他唑巴坦重要中间体3，2-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4--氧化物（以下简称：青霉烷酸二苯甲酯亚砜）的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
他唑巴坦（tazobactam），化学名：3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3，-三唑-1-亚甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式如下所示，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β一内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β一内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林（1：8）首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>目前，他唑巴坦的合成根据所采用原材料不同，主要有三条合成工艺，分别以：舒巴坦、青霉素G钾盐和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原材料。其中，尤其以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料合成他唑巴坦的研究最为活跃。这条工艺路线主要包括溴代、单氧化、酯化、还原、裂解开环、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合、脱保护等10步反应，得到他唑巴坦，每一步反应都相对简单，易于实现工业化生产。其反应流程（见反应方程式1）：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>现有的青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备工艺通常是按照文献《青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成》（《精细化工》2003年11月第20卷第11期）中描述的方法制备：将6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜溶于四氢呋喃中，通过与锌粉和乙酸铵水溶液反应制备得到（见反应方程式1中Ⅲ至Ⅳ的反应过程）。反应结束，用硅藻土滤去锌粉，有机层浓缩至干，加入氯仿溶解，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤。滤液减压蒸干，用乙酸乙酯和正己烷的混合液重结晶得青霉烷酸二苯甲酯亚砜（收率93%），上述反应后处理复杂，而且以四氢呋喃作为反应溶剂，该溶剂价格昂贵，易形成过氧化物而爆炸，毒性较大，气味刺鼻。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种新的青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法。该方法具有后处理简单、成本低廉、危险性小、收率和含量高等优点。本发明的技术方案如下：一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，其特征是，以卤代烷作为反应溶剂，低级脂肪醇作为催化剂，以一种较活泼的金属粉末与乙酸铵水溶液反应生成的H⁺为还原剂，与6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜于-10℃～25℃保温反应1～2小时；反应完成后，过滤除去锌粉，静置分层；将卤代烷层减压蒸干，所得产物用环己烷40℃～50℃搅拌0.5-1.5小时，过滤，烘干得到青霉烷酸二苯甲酯亚砜。其反应过程如反应方程式2所示。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述的卤代烷为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等。卤代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的1～20倍，优选的二氯甲烷用量为10倍。所述的低级脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇等。所述低级脂肪醇的用量6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜质量的0.05～1倍，优选低级脂肪醇的用量为0.1倍。所述的金属粉末为镁粉、铝粉、铁粉、锌粉等。本发明的反应机理是：以卤代烷类作为反应溶剂，以一种较活泼的金属粉末与乙酸铵水溶液反应生成的氢为还原剂，低级脂肪醇类作为氢的载体将水相中的氢转移至有机相完成还原反应，从而起到催化作用，如图1所示。本发明的有益效果是：本发明采用低级脂肪醇类作为催化剂，卤代烷类作为反应溶剂代替价格昂贵、易形成过氧化物而爆炸、毒性较大、气味刺鼻的四氢呋喃，该方法具有后处理简单、成本低廉、危险性小、产品的收率、含量高等优点。
附图说明
图1为本发明的反应机理示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。本专利所用原料6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜按照文献《青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成》（《精细化工》2003年11月第20卷第11期）中描述的方法制备，所得到的6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜用乙醚重结晶，含量≥99.5%。实施例1：向500ml三口瓶中依次投入6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜20.0g，二氯甲烷200g，无水乙醇2.0g，水60g，乙酸铵20.0g。冰浴冷却，在-5～0℃下分次加入锌粉11.1g。加毕，-5～0℃反应1小时，用硅藻土滤去锌粉，静置分层。将二氯甲烷层减压蒸干，所得产物用40g环己烷50℃搅拌1小时进行高温除杂，过滤（滤饼为青霉烷酸二苯甲酯），烘干得成品16.35g，收率98.6%（含量99.70%）。实施例2～3：按实施例1操作，将二氯甲烷依次换成相同重量的三氯甲烷、四氯化碳，所得产品的含量及收率如表1所示。实施例4～5：按实施例1操作，将无水乙醇依次换成相同重量的无水甲醇、异丙醇，所得产品的含量及收率如表1所示。对比实验1：按实施例1操作，但不加入脂肪醇类物质进行催化，反应在单一溶剂二氯甲烷中进行。向500ml三口瓶中依次投入6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜20.0g，二氯甲烷200g，水60g，乙酸铵20.0g。冰浴冷却，在-5～0℃下分次加入锌粉11.1g。加毕，-5～0℃反应1小时，用硅藻土滤去锌粉，静置分层。将二氯甲烷层减压蒸干，所得产物用40g环己烷50℃搅拌1小时，过滤、烘干得成品13.31g，收率80.3%（含量94.70%）。对比试验2：向500m1三口瓶中依次投入6-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜20.0g，四氢呋喃150ml，水100g，乙酸铵30.0g。冰浴冷却，在0℃～5℃下分次加入锌粉14.0g。加毕，在超声波下室温反应3小时，用硅藻土滤去锌粉，静置分层。有机层浓缩至干，加入氯仿溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干。所得产物用用乙酸乙酯和正己烷的混合液重结晶，得成品15.42g，收率93.0%（含量95.36%）。表1本发明与现有方法的收率及含量比较表ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>通过实验结果表明：当在反应单一的卤代烷溶剂中进行，而不加入脂肪醇类物质进行催化时，合成收率和产物的含量均大幅度降低。由此可见，脂肪醇类物质在此类反应中作为氢的载体，实现了氢在水相和有机相之间的转移，起到了很好的催化作用。同时本发明的制备方法相对传统方法含量及收率均提高。